De acordo com a Variety, Ellen Pompeo está em negociações para estrelar pelo menos sete episódios da 21ª temporada de Grey's Anatomy. A atriz saiu do elenco principal da série, após a 19ª temporada, embora tenha feito participações especiais e continuado a narrar a série.
Grey's Anatomy deu uma grande história para a Dra. Meredith Grey no final da 20ª temporada, onde ela se recusou a entregar sua pesquisa sobre Alzheimer para Catherine Fox. Meredith posteriormente renunciou à Fundação Fox para publicar sua pesquisa de forma independente.